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肌肉松弛药过敏反应研究新动向
  作者:admin     发表时间:2019-10-05    

  作者:皖南医学院研究生院(杨大威、金孝炬);第二军医大学附属公利医院麻醉科(杨大威、郭建荣)

  肌肉松弛药(肌松药,neuromuscular blockingagents。NMBAs)是复合全身麻醉用药的重要组成部分,临床使用中有可能诱发过敏反应。虽然发生率较低,但严重时发展迅速并威胁患者的生命安全。围手术期诱发过敏反应的因素很多,其中麻醉期间NMBAs的使用是过敏反应的最重要诱因之一。本文将简述NMBAs过敏反应的临床表现及特点、交叉过敏反应、诊断及治疗进展,为临床NMBAs的安全使用提供帮助。

  过敏反应是指由IgE介导的全身性的免疫反应。但药物也会直接刺激肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺等介质,进而引发全身性反应,此反应称为过敏样反应。在临床麻醉中,过敏反应与过敏样反应较难区分。近来欧洲过敏学学会给出了新的定义:在未明确诊断期间统称为过敏反应,诊断明确为免疫(IgE或IgG)介导的反应称作变态型过敏反应,非免疫介导的反应称作非变态型过敏反应。变态型过敏反应最为严重,且呈剂量依赖性。非变态型过敏反应占NMBAs过敏反应的20%~50%,其能被术前针对性用药所拮抗,不需要暴露史,一般症状较变态型过敏反应轻;但含有高组胺释放作用亚群的苄异喹啉类NMBAs症状较重,如右旋筒箭毒碱、阿曲库铵和米库氯铵。

  NMBAs过敏反应有可能出现在手术的任何时间,90%发生在麻醉诱导期或其后数分钟内。皮肤症状、循环改变和呼吸系统症状是麻醉期间过敏反应的主要表现。各症状没有相关性,既可以同时发生,也会单独出现。2007~2011年比利时一项119例过敏患者的研究中:皮肤症状占81.6%(潮红、荨麻疹和血管神经性水肿),循环系统症状占72.4%(低血压、心动过速或过缓、心律失常和心搏骤停),呼吸系统症状占34.2%(通气阻力增大和支气管痉挛),仅有皮肤症状的患者占15.8%。此外患者的病史也可作为参考,若存在哮喘史,则支气管痉挛的可能性较大,若患有心脏疾病或持续使用13肾上腺受体阻滞剂则有可能发生严重的低血压甚至休克。

  NMBAs是重要的过敏物质之一。NMBAs诱发过敏反应的发生率在1/1 250~1/20 000。至今已有多国报道了关于NMBAs诱发过敏反应的大样本研究,地区和环境的差异导致了NMBAs诱发过敏反应的发生率不同。虽然差异较大,但是IgE介导的过敏反应占比类似,皆为50%~60%。NMBAs发生过敏反应的严重程度与具体使用NMBAs的种类无相关性,病死率为3%~9%。然而Light等。报道琥珀胆碱和阿曲库铵会增加病死率,且男性超过女性。肾上腺素是过敏性休克抢救的首选药物,不用或者延后使用都会提高病死率。

  即使是在及时使用肾上腺素的条件下,NMBAs诱发过敏反应的病死率依然超过4%。各种NMBAs诱发过敏反应的风险不一,多数认为琥珀胆碱的风险最高。罗库溴铵的过敏风险略有争议,有研究认为其过敏风险也很高,是维库溴铵的4倍多,仅次于琥珀胆碱。在新西兰,琥珀胆碱和罗库溴铵的过敏反应发生率是阿曲库铵的10倍多。由于地域和NMBAs使用上的差别,各国家引发过敏反应最多的NMBAs也不相同:比利时是罗库溴铵,法国是琥珀胆碱,而英国是阿曲库铵,韩国报道过1例较罕见的病例,1名对罗库溴铵过敏的患者,在后期的过敏检测中发现其对几乎所有的NMBAs均呈阳性反应,还包括阿片类止痛药——瑞芬太尼。

  相较而言,泮库溴铵及顺式阿曲库铵最为安全。顺式阿曲库铵直接刺激肥大细胞释放组胺的可能性很小,但是其仍可能诱发IgE介导的过敏反应。

  许多发生IgE介导过敏反应的患者是首次接触NMBAs,甚至有幼儿NMBAs过敏的报道。这些都有可能是NMBAs的交叉过敏反应。据统计,对NMBAs过敏的患者中,有60%。70%会发生交叉过敏反应,其具体原因多与NMBAs分子中的季铵基团有关。其中琥珀胆碱及罗库溴铵的交叉过敏反应风险最大,顺式阿曲库铵最小。发生NMBAs交叉过敏反应的因素多样。首先是分子结构的原因,NMBAs是二价铵离子化合物,在神经肌肉接头处结合乙酰胆碱受体的仅亚基。

  结构活性研究认为取代铵离子是特异性IgE过敏反应的诱发点位。分子的IgE识别位点也与所处的分子环境有关,当初期诱发过敏为氨基类固醇类NMBAs时,其发生交叉过敏现象超过苄异喹啉类哺。其次为环境因素,人类的活动和生活环境中含有多种叔胺基团和季铵基团化合物(如药品、化妆品和消毒剂),这应该是引起NMBAs致敏的因素。环境因素的猜想一直很难证明,但最近的研究发现,经常暴露在季铵离子化合物的理发师对NMBAs和季铵离子化合物的过敏反应存在明显升高的现象,因此反复接触这类化合物是NMBAs致敏的危险因素之一。

  阿片类止咳药物福可定(pholcodine,PHO)也有可能致敏。PHO是很强的IgE过敏反应的强效诱导剂,导致暴露者有20%一25%的致敏可能。它是两个非交叉反应表位的单价体,含有一个季铵离子和一个非季铵离子表位,所以自身不会在致敏的患者身上发生过敏反应,但会使得全身麻醉患者应用二价体NMBAs时的风险增加200—300倍。据此挪威禁用PHO后,患者对季铵离子化合物和NMBAs的过敏反应明显下降。来自其他国家的研究同样支持这样的结果。以上是导致NMBAs发生交叉过敏反应的危险因素,但是未知的因素依然存在。

  麻醉诱导期经静脉注入多种药物,一旦发生过敏反应很难确诊是哪种药物引起。后期的过敏检测有助于诊断NMBAs过敏及交叉过敏并记录过敏史。一直以来,围手术期过敏反应的诊断多为术后4-6周的皮肤检测,即针刺试验及皮内注射试验法。此方法较简便、易操作,但只能检测IgE介导的过敏反应。实际操作中应注意试验药物的稀释浓度,过高时易出现假阳性结果。此外,尚有体外血清IgE检测法和嗜碱性粒细胞活化实验(basophil activation test,BAT)。

  皮肤检测和BAT都有非常优秀的预测价值,相较于血清免疫检测有假阳性结果可能,皮肤试验具有较高的敏感性和可靠性,然而在诊断NMBAs过敏反应中,体外BAT较皮肤试验更加有效。当然没有任何一种过敏检测方法是完全准确的,当血清IgE检测阳性而皮肤检测阴性时,使用BAT有助于NMBAs的选择,例如:免疫检测发现患者对吗啡的铵离子过敏,但不一定就会对含有铵离子的NMBAs过敏,故体外免疫检测不能完全取代皮肤检测和BAT。对于较难诊断的过敏反应,BAT具有一定的检测价值。现在多有关于早期诊断过敏反应的文献报道,检测时间可以适当提前,甚至是过敏后1周。但单用皮肤检测准确性低,如同时应用皮肤检测和BAT可大大提高准确性。过敏反应时血清类胰蛋白酶水平有助于过敏诊断。类胰蛋白酶是IgE介导过敏反应活化的肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放的反应物质。

  因为人嗜碱性粒细胞内类胰蛋白酶浓度是肥大细胞的1/700~1/300,所以血清类胰蛋白酶水平常作为全身肥大细胞活化的指标。其可以在不同条件下少量升高,但是在急性反应中血清类胰蛋白酶浓度升高常暗示过敏反应的发生。文献中对类胰蛋白酶升高的临界值没有统一的意见,但多把单次测得值超过25μg/L作为参考的临界值。血清类胰蛋白酶浓度越高,过敏检测的阳性率就越大。由于存在基础值就超过这个临界值的可能(如全身性肥大细胞增生症),因此推荐测量血清蛋白酶的基础值,当超出基础值2倍时具有重要的诊断意义。

  尽管如此,出现正常的类胰蛋白酶浓度不可以完全排除过敏反应。因其半衰期约2 h,所以在临床上血清类胰蛋白酶水平适合用于过敏反应的检测。过敏反应时组胺的测定具有一定的意义。反应时其浓度几乎立刻升至最大值随后开始下降,半衰期约20 min。因此只能检测过敏反应第1小时内的循环组胺浓度,在一些较轻的过敏反应中,仅仅更早期的测量值才会升高。组胺检测的敏感性超过类胰蛋白酶,但是其不能够区分IgE介导和非IgE介导的过敏反应。组胺检测不适合妊娠期妇女(特别是接近分娩时)或者使用大剂量肝素的患者,此两种特殊情况均会加速组胺的代谢,出现假阴性结果。

  NMBAs过敏性休克抢救的首选血管活性药物,多为肾上腺素。除此之外,有文献报道大剂量的舒更葡糖钠可以迅速逆转罗库溴铵诱发的过敏性休克,一个可能机制是其与体内罗库溴铵结合去除循环中的季铵表位。舒更葡糖钠是新型氨基甾类肌松药拮抗剂,治疗罗库溴铵过敏性休克时,推荐剂量≥16 mg/kg,越早使用效用越佳。使用舒更葡糖钠有诱发过敏反应的报告,因此使用时应保持对出现异常反应的警觉。近年,Raft等报道了其对罗库溴铵诱发过敏性休克无效的案例,故关于舒更葡糖钠治疗罗库溴铵诱发过敏性休克仍需更多的研究及病例报道。

  NMBAs是围手术期诱发过敏反应的最主要因素之一,当发生严重的过敏反应时,麻醉的风险大大增加。预防过敏反应的发生变得尤为重要,详实的过敏史及病史是预防的关键,然而许多过敏事件并未查明过敏源,使得患者处于过敏反应的高风险之中。一旦发生过敏反应,麻醉医师应详细记录相关信息,及时保存过敏者的血清样本,以便于随后的检测和诊断。因为对术中许多药物的过敏检测缺乏具体的数据,所以麻醉医师的临床判断和患者的病史对于围手术期过敏反应的诊断依然不可或缺。今晚开马开奖现场直播心水资料玄机站30码





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